Klinikai vizsgálatok engedélyezésével kapcsolatos kérdések és válaszok

Az Intézet működését meghatározó, adott jogi és szakmai kereteken belül elsődleges fontosságúnak tartjuk, hogy az OGYI a közigazgatási hatósági eljárás és szolgáltatás általános szabályairól szóló 2004. évi CXL. törvényben megfogalmazott alapelv, a szolgáltató közigazgatás elve alapján járjon el, továbbá, hogy minden, az OGYI-tól megadható támogatást, információt megadjon a kérelmezők, ügyfelek felé.

A klinikai vizsgálatok engedélyezésével kapcsolatosan a Kérelmezőkben felmerülő kérdéseket a klinvizsg@ogyi.hu e-mail címre várjuk.

1. A jelen törvénykezés előírása szerint a cégeknek a vizsgálati mintát kérésre 1 napon belül rendelkezésre kell bocsátaniuk. Ezek szerint már a benyújtáskor rendelkezésre kell állnia a mintának vagy elegendő, ha az legkésőbb, az első centrumnyitás idejére van meg?

Az engedélyezési kérelem benyújtásához nem szükséges a vizsgálati minta, és azt az engedélyezési eljárás során sem fogjuk kérni. Mintát a vizsgálat során fellépő minőségi probléma esetén kérünk, így elegendő, ha a minta a vizsgálat megkezdésével áll rendelkezésre.

2. Mit javasol az OGYI ezen jogszabály betartására külföldi szponzor esetén?

Külföldi szponzor esetén ilyenkor a vizsgálati szer már Magyarországon van, így nem jelenthet problémát 1 munkanapon belül a benyújtása.

3. A benyújtáshoz szüksége van-e “certificate of analysis”-ra ?

Általában elegendő “certificate of analysis”-t a vizsgálat megkezdéséig benyújtani.

A fejlesztés korai stádiumában levő termékek esetében azonban a specifikáció nem minden esetben felel meg a biztonságosság követelményeinek. Emiatt a vizsgálatot csak adott gyártási tételek alkalmazásával engedélyezi Intézetünk, ezért célszerű a vizsgálatba bevonni kívánt tételek analitikai bizonylatait a kérelmezéssel egy időben benyújtani. .

4. A betegszámot a kérelem benyújtástól, vagy az OGYI levelétől lehet ténylegesen emelni?

A betegszámot a módosítási kérelem benyújtásának napjától lehet emelni..

5. Elektronikus beadás esetén milyen formai követelménye van az OGYI által feltett kérdésre/kérésre adott válaszoknak?

Formai hiányosság esetén 2 példány beadása szükséges, hiszen az egyiket továbbítanunk kell az ETT-KFEB felé. Tartalmi kérdés/kérés esetén, ha az a gyógyszerminősséggel kapcsolatos, akkor elegendő egy példány, de ha a tartalmi kiegészítés etikai jóváhagyást is igényel, akkor két dokumentumot szükséges benyújtani. Rövid válasz esetén egyszerűbb a papírforma, nagyobb dokumentáció benyújtásakor célszerűbb az elektronikus benyújtás. Minden esetben igaz az, hogy az elektronikus benyújtással a kérelmező az OGYI gyorsabb munkáját teszi lehetővé.

6. Lehet-e a módosítást is elektronikusan beküldeni?

Természetesen, igen. A beadólevelet papírformában kérjük, melyen fel kell tüntetni, hogy milyen módosításról van szó, és mit tartalmaz a CD. A dokumentációt két példányban kérjük, amennyiben nem gyógyszerminőségi módosításról van szó.

7. Az új rendelet felsorolja, hogy mi minősül lényegi módosításnak. (3) c, “a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti.” A fenti mondat szerint minden IB-t érintő változás lényeginek minősül? Még akkor is, ha a vizsgálatért felelős, a hatósági beadásokat előkészítő személy Európa szerte nem-lényeginek minősíti?

Nem minden esetben tartjuk lényeges módosításnak az Investigation Brochure-t érintő változásokat. Ha a kérelmező nem lényeginek ítéli, el tudjuk fogadni nem lényeges módosításnak különösen akkor, ha a vizsgálati szer forgalomban van, és az új Investigator's Brochure nem tartalmaz olyan új adatokat, amelyek a betegtájékoztató módosítását vonnák maguk után, illetve ha adminisztratív korrekciók történtek. Ilyen esetben a 4007 irattári tételt kell megnevezni a beadó-levélben. Természetesen ilyen esetben nem továbbítjuk az IB-t az etikai bizottság felé, és az engedélyező határozatot sem módosítjuk, csak levélben jelezzük a módosítási kérelem elfogadását.

8. A vizsgálati készítmény kis közvetlen csomagolási egységein elfogadható-e kizárólag az angol nyelvű - minimálisan feltüntetendő - adat, amennyiben a készítménynek van külső csomagolása és az részletesen, magyar nyelven is tartalmazza a kötelezően feltüntetendő (az európai GMP guideline 4. kötetének 13. melléklete szerinti) adatokat?

„Az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek gyártásának személyi és tárgyi feltételeiről” 44/2005. (X.19) EüM rendelethez tartozó „A Helyes Gyógyszergyártási Gyakorlat (GMP)” hatályos európai irányelv (Eudralex Volume IV) fordítása 3. verzió (2008. július 1.) 13. melléklet 28. cikkelye alapján az adatokat annak az országnak a hivatalos nyelvén/nyelvein kell feltüntetni, ahol a klinikai mintát felhasználják. A 26. cikkelyben felsorolt adatokat a közvetlen és a külső csomagoláson is fel kell tüntetni (kivéve, ha a közvetlen csomagolásra a 29. és 30. cikkelyben felsorolt esetek vonatkoznak.). A közvetlen és a külső csomagolás címkéjének tartalmára vonatkozó előírásokat az alábbi táblázat foglalja össze. A hivatalos nyelv mellett más nyelvek használata is megengedett.

a) a megbízó, a szerződéses vizsgálóhely vagy a vizsgálatvezető (a fő kapcsolattartó a termékinformációval, klinikai vizsgálattal és kényszer kódfeltöréssel kapcsolatban) neve, címe, telefonszáma);	ÁLTALÁNOS ESET Külső és elsődleges csomagolásra (26. §)
(b) a gyógyszer adagolási formája, az adagolás módja, az egy egységnyi adag tartalma, és nyílt vizsgálat esetén a készítmény neve/azonosítója és hatáserőssége;	Részletek a¹-tól k-ig
(c) a gyártási szám és/vagy az azonosító szám, amely jelzi a tartalmat és a csomagolási eljárást;	ELSŐDLEGES CSOMAGOLÁS Ahol az elsődleges és a külső csomagolásnak együtt kell maradnia mindvégig (29. §)
(d) a vizsgálat hivatkozási kódja, amelyből a vizsgálati hely, a vizsgálatvezető és a megbízó azonosítható, amennyiben ezt máshol nem adták meg ;
(e) a vizsgálati személy azonosító száma/kezelési száma, és ahol alkalmazható, a látogatási szám;	a2 b3 c d e
(f) a vizsgálatvezető neve (ha nem adták meg (a) vagy (d) pont alatt);	a2 b3 c d e
(g) a használati utasítást (hivatkozni kell a betegtájékoztatóra ill. a vizsgálati alany vagy a terméket alkalmazó személy számára készült más magyarázó dokumentumra);	ELSŐDLEGES CSOMAGOLÁS Bliszterek vagy kisebb csomagolási egységek (30. §)
(h) “Csak klinikai vizsgálatra használható” megnevezés vagy hasonló szövegezés ;
(i) az eltartási körülmények;	a² b^3,4c d e
(j) a felhasználhatóság ideje (felhasználható...-ig dátum, lejárati idő vagy az újraminősítés ideje, ahol alkalmazható), hónap/év formában és oly módon, hogy ne legyen félreérthető .	a² b^3,4c d e
(k) “Gyermekektől elzárva tartandó” jelzést, kivéve, ha a készítményt kórházban alkalmazzák, ahonnan az alany nem viheti haza

¹A címkén nem kell feltüntetni a termékinformációért, klinikai vizsgálatért és kényszer kódfeltörésért felelős fő kapcsolattartó címét és telefonszámát, ha a beteg kapott olyan lapot vagy kártyát, amely ezeket az adatokat tartalmazza és figyelmeztették, hogy ezt mindig tartsa magánál (27. §).

² Nem kell feltüntetni a termékinformációért, klinikai vizsgálatért és kényszer kódfeltörésért felelős fő kapcsolattartó címét és telefonszámát.

³ Az alkalmazás módja elhagyható per os szilárd gyógyszerformák esetén.

⁴A gyógyszerforma és az egy egységnyi adagtartalom elhagyható.

⁵Amikor a külső csomagolás tartalmazza a 26 §-ban felsorolt adatokat

9.Mihez képest kell 90 napon belül jelenteni egy klinikai vizsgálat befejezését?

A vizsgálat befejezése alatt az utolsó beteg utolsó vizitjét értjük.

10. Az „alapanyag vagy készítmény gyártóhelyének változása ( ld. IMPD módosítás) esetén mit értünk gyártóhelyen:

a hatóanyag /alapanyag vagy a készítmény gyártóhelyét,
és/ vagy a készítmény felszabadítóját,
és/ vagy a készítmény csomagolásáért felelős gyártóhelyét?

A gyártóhely változást lényeges módosításnak tekintjük gyógyszerminőségi szempontból, ha a hatóanyag és/vagy a készítmény gyártóhelye megváltozik. A csomagolóhely, vizsgálóhely, felszabadítóhely változásait elegendő bejelenteniük (nem lényeges módosításként), természetesen a megfelelő GMP-bizonylatok ill. gyártási engedélyek alátámasztásával.

11. Mikor tekintjük a gyártás folyamatának változását lényegesnek? (Pl. az alapanyag/hatóanyag és/vagy a vizsgálati készítményre (IMP) vonatkozó gyártási folyamat?)

A gyártás folyamatának változása a hatóanyag esetében akkor minősül lényeges módosításnak, ha új a szintézisút, illetve a szintézis folyamata nagymértékben megváltozik, ami pl. a szennyezésprofil megváltozását is maga után vonja.
A készítmény gyártási folyamatának változását akkor tekintjük lényegesnek, ha szignifikáns változás történik a folyamatban (pl. változik a granulálás módja).

12. Az alapanyag minőségi követelményei a hatóanyag szintéziséhez szükséges nyersanyagokra vonatkozik vagy a hatóanyagra magára?

Az alapanyag minőségi követelményein a hatóanyag specifikációját értjük.

13. Az „új analitikai eljárás” a hatóanyagra és/vagy a termékre vonatkozik?
Egy további analitikai eljárásról beszélünk vagy a meglévő analitikai eljárás változásáról, ami újabb validálást igényel?

Az új analitikai eljárás egy új módszer bevezetését jelenti, mind a hatóanyag, mind a készítmény esetében.

A módosítások besorolását "lényeges" vagy "nem lényeges" kategóriába a CHMP/QWP/185401/2004 iránymutatás 8. pontja alapján végezzük. A honlapon megjelent tájékoztatás is ez alapján készült, vázlatosan kiemelve a leggyakoribbnak tekinthető változásokat.

14. Elfogadható-e, ha a szponzor által felkért vizsgálatvezető és intézménye szerepel az I. fázisú klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas, az OGYI által minősített listán, és a vizsgálatvezető a személyi és tárgyi feltételek megfontolása után az intézményben működő másik osztályról választ társvizsgálót, aki a vizsgálattal összefüggő tevékenységét a vizsgálatvezető osztályán végzi? Elfogadható-e, ha a szponzor által felkért vizsgálatvezető és intézménye szerepel az I. fázisú klinikai vizsgálatok végzésére alkalmas, az OGYI által minősített listán, és a vizsgálatvezető a személyi és tárgyi feltételek megfontolása után az intézményben működő másik osztályról választ társvizsgálót, aki a vizsgálattal összefüggő tevékenységét a saját (társvizsgáló) osztályán végzi?

A 35/2005 (VIII. 26.) 1. számú melléklete egyértelműen állást foglal az I. fázisú vizsgálóhely tárgyi és személyi feltételeiről. Ennek értelmében a klinikai farmakológiai vizsgálóhely az aktív betegellátástól elkülönített egység, melyhez rendelkezésre állnak az I. fázisú vizsgálathoz szükséges laboratóriumi eszközök és felszerelések. Az Fázis I. vizsgálatot csak ebben az egységben szabad végezni. Amennyiben szükséges más osztályon dolgozó társvizsgáló beválasztása, ő a vizsgálattal összefüggő tevékenységét kizárólag a fent nevesített egységben végezheti. Kivételt képez az az eset, amikor a társvizsgáló a vizsgálattal összefüggő valamely tevékenységet, (például beválasztási szűrővizsgálatnál) és csak azt – annak speciális eszközigénye (pl. RTG, MRI, stb.) – miatt a saját (társvizsgáló) osztályán végzi.

15. A CHMP/QWP/18541/2004 dokumentum 7. pontja szerint amennyiben a vizsgálati dokumentációval benyújtott IMPD tartalmazza, hogy a vizsgálati készítmény fejlesztése folyamatban van, a stabilitási vizsgálatok eredménye alapján a szponzor “substantial Amendment” benyújtása nélkül kiterjesztheti a készítmény lejárati idejét, ha az OGYI a specifikációt illetően nem támasztott feltételeket. Certificate of analysis szükséges-e a beadáshoz?

A CHMP/QWP/185401/2004 dokumentum 2.2.1.P.8 Stability pontja kimondja, hogy a lejárati idő megadásánál extrapoláció alkalmazható, feltéve, hogy a stabilitási vizsgálatokat a klinikai vizsgálatokkal párhuzamosan folytatják egészen a klinikai vizsgálat végéig. A dokumentációnak tartalmaznia kell egy lejárati idő meghosszabbításának javaslatát is, melyben definiálva vannak azok a kritériumok, melyek alapján a folyamatban levő vizsgálatban a szponzor a lejárati időt módosítani kívánja. Természetesen a készítmény-tételeknek a lejárati idő teljes időtartama alatt meg kell felelniük a specifikációban lefektetett követelményeknek.

Amennyiben Az OGYI az IMPD értékelése során a készítmény specifikációját, a stabilitási protokollt és a lejárati idő meghosszabbításának tervezetét elfogadta, a lejárati idő ennek megfelelően történő hosszabbítása nem lényeges módosításnak tekinthető (CHMP/QWP/185401/2004 8. Changes to the investigational medicinal product with a need to request a substantial amendment to the IMPD). A „Részletes útmutató az illetékes hatóságokhoz benyújtott emberi alkalmazásra kerülő gyógyszer klinikai vizsgálatának engedélyezésére irányuló kérelemmel, a lényeges módosítások bejelentésével, és a vizsgálat befejezésének bejelentésével kapcsolatban (2005. október)” dokumentum 4.2.2 pontja kimondja, hogy a nem lényeges módosítások bejelentése nem kötelező, de természetesen azokat a készítmény adatait tartalmazó dokumentumban (Product Specification File) rögzíteni kell.

Tekintettel azonban arra, hogy a nemzeti szabályozás szigorúbb előírásokat tartalmazhat az uniós rendelkezéseknél, az emberen végzett orvostudományi kutatások, az emberi felhasználásra kerülő vizsgálati készítmények klinikai vizsgálata, valamint az emberen történő alkalmazásra szolgáló, klinikai vizsgálatra szánt orvostechnikai eszközök klinikai vizsgálata engedélyezési eljárásának szabályairól szóló 235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet 27. § (1) bekezdése alapján hazánkban a kérelmezőnek kötelező bejelentenie a vizsgálati terv lényegesnek nem minősülő módosításait:

27. § (1) A vizsgálat engedélyének jogerőre emelkedését követően a kérelmező a vizsgálati tervet módosíthatja. A vizsgálati tervben történő módosítást - a (2)-(6) bekezdésben foglalt kivétellel - a kérelmező bejelenti az engedélyezőnek.

(2) A vizsgálati terv (3) bekezdés szerinti módosítása esetén a kérelmezőnek az engedély módosítását kell kérelmeznie az engedélyezőnél. A kérelemben a módosítások indokait és pontos tartalmát meg kell jelölni. Amennyiben a módosítás hatással lehet a résztvevők biztonságára, a kérelemhez a módosított betegtájékoztató és beleegyezési nyilatkozat tervezetét is csatolni kell.

(3) A vizsgálati terv lényeges tartalmi módosításának (a továbbiakban: lényeges módosítás) minősül különösen, ha

a) a módosítás hatással lehet a vizsgálati alanyok biztonságára,

b) a módosítás megváltoztathatja a vizsgálat elvégzését alátámasztó tudományos dokumentumok értelmezését,

c) a módosítás a vizsgálók részére készített ismertetőt érinti, vagy

d) az addigi vizsgálati eredmények az írásos tájékoztató módosítását teszik szükségessé.

15. Egy Magyarországon lefolytatott klinikai vizsgálatban feltétele-e az alanyként való részvételnek a magyar állampolgárság? Amennyiben nem, a külföldi állampolgárok hazánkban milyen feltételek teljesülése mellett vehetnek részt klinikai vizsgálatokban?

Tekintettel arra, hogy a 235/2009. (X. 20.) Korm. rendelet 22. § (1) bekezdésének b) pontjában foglalt "vizsgálati alany"-fogalom nem tartalmaz megszorításokat a vizsgálati alany nemzetiségének megjelölésével, nem feltétele az alanyként való részvételnek a magyar állampolgárság. Ugyanakkor a vizsgálatban résztvevő személynek meg kell értenie a jóváhagyott betegtájékoztatót, valamint rendelkeznie kell olyan egészségbiztosítással, mely a vizsgálat által nem finanszírozott költségeket megtéríti.
Az egészségügyi ellátásokra egyes jogviszonyok esetén csak a társadalombiztosítási szempontból belföldinek minősülő személyek jogosultak. Az egészségbiztosítás szempontjából a külföldi személyek egyes csoportjainál eltér az egészségügyi ellátásra való jogosultság.
Társadalombiztosítási szempontból belföldi:

- a Magyar Köztársaság területén a lakcímnyilvántartásba bejelentett lakóhellyel rendelkező magyar állampolgár,

- a bevándorolt,

- a letelepedett jogállású személy,

- a menekültként elismert,

- aki a szabad mozgás és a 3 hónapot meghaladó tartózkodás jogát a Magyar Köztársaság területén gyakorolja, és itt a jogszabálynak megfelelő, bejelentett lakóhellyel rendelkezik, valamint

- a hontalan.

A kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény (a továbbiakban: Ebtv.) 2. §-ának (1) bekezdése deklarálja, hogy az egészségbiztosítási ellátások közül az egészségügyi szolgáltatások - e törvény keretei között és az e törvény felhatalmazása alapján kiadott finanszírozási, vizsgálati és terápiás eljárási rendek figyelembevételével - az egészségi állapot által indokolt mértékben vehetők igénybe. Figyelemmel azonban az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról 2005. évi XCV. törvény (a továbbiakban: Gytv.) 3. § (5) bekezdésére, a klinikai vizsgálat kezdeményezőjének a klinikai vizsgálattal összefüggésben keletkezett károk megtérítésére - a kockázatoknak megfelelő - felelősségbiztosítási szerződést kell kötnie az Európai Gazdasági Térségben, illetve az Európai Közösséggel vagy az EGT-vel megkötött nemzetközi szerződés alapján az EGT tagállamával azonos jogállást élvező államban székhellyel, illetve telephellyel rendelkező biztosítóval. A felelősségbiztosításnak megfelelő fedezetet kell nyújtania a klinikai vizsgálattal kapcsolatosan esetlegesen érvényesítendő kártérítési követelésekre, tekintettel arra, hogy a kötelező egészségbiztosítás ellátásairól szóló 1997. évi LXXXIII. törvény (a továbbiakban: Ebtv.) 18. § (6) bekezdése szerint a kizárólag orvostudományi kutatás keretében nyújtott ellátások nem vehetők igénybe az E. Alap terhére.

16. A módosított klinikai guideline - revised Commission guideline on CTAs (Detailed guidance on the request to the competent authorities for authorisation of a clinical trial on a medicinal product for human use, the notification of substantial amendments and the declaration of the end of the trial (2010/C 82/01)) - szerint már csak a vizsgálat globális befejezését kellene jelentenünk, a lokális, magyarországi befejezést nem. Jelentsük-e a vizsgálatok magyarországi befejezését, és ha igen, hogyan (Declaration of the end of trial form-on, vagy egy egyszerű levélben jelezve az LPLV dátumot)?

A 35/2005. (VIII.26) EüM rendelet 23. §-a szerint a vizsgálat befejezését követő 90 napon belül kell értesítést küldeni az OGYI-nak. Amennyiben a vizsgálat nemzetközi és magyarországi befejezése között ennél hosszabb idő telik el, szükséges a levélben történő értesítés.

17. A vizsgálati készítményekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmanként előfordul, hogy a jóváhagyott vizsgálati tervtől a vizsgálóhelyen előzetes engedély nélkül eltérnek. Az eltérések jelentősége széles skálán mozog. Az ICH-GCP 3.3.7., 3.3.8., 4.5.2, 4.5.4 és 4.10.2. részei általános útmutatást adnak számunkra a protokolltól való eltérés eseteit és teendőit illetően, azonban a hazai rendelkezések nem adnak pontos útmutatást az etikai és hatósági bejelentéskor követendő eljárás tekintetében. A 235/2009. (X.20.) Korm. Rendelet 28.§ (2) felhatalmazza az engedélyező hatóságot, hogy ellenőrizze, a klinikai vizsgálati engedélyben és a vizsgálati tervben előírtak szerinti folytatását. Értelmezésünk szerint a 35/2005. (VIII.26) EüM rendelet 29. § (5) érinti a felvetett kérdésünket, azonban gyakorlati utasítást nem ad számunkra: “az engedélyezett klinikai vizsgálat alatt a vizsgálati alanyok és a nyilatkozattételre jogosult személyek, a vizsgálók, az ETT-KFEB, a vizsgálatot végző szolgáltató vezetője, illetve az IKEB panasszal fordulhatnak az OGYI-hoz, ha megítélésük szerint a klinikai vizsgálatot az engedélyben, illetve a vizsgálati tervben előírtaktól eltérően folytatják”. Fentiek miatt szakmai-etikai útmutatást kérünk Önöktől a vizsgálati tervtől való eltérés hazai hatósági, etikai jelentésének módjával, folyamatával kapcsolatban.

A 35/2005. (VIII.26) EüM rendelet 3. § (1) pontja szerint a klinikai vizsgálatokat GCP szerint kell végezni, tehát annak irányelveinek betartása kötelező. A hatósági ellenőrzés során ennek betartását ellenőrizzük. A 35/2005. EüM rendelet 3. § (1) bekezdése alapján az OGYI honlapján közzétett irányelv rendelkezései - így például annak 1.38., 1.46., 5.16.2., valamint az 5.20.2. pontjaiban foglaltak - pontosítják, részletezik a magyar jogszabályok technikai hátterét.

Amennyiben a Megbízó a klinikai vizsgálat során vizsgálati tervben előírtaktól eltérést tapasztal, az ICH-GCP alapján - az alábbi esetekben - erről az engedélyező hatóságot haladéktalanul értesítenie kell:

5.16.2. A megbízó köteles haladéktalanul értesíteni minden érintett vizsgálatvezetőt / intézményt és a felügyeleti hatóságo(ka)t minden olyan észlelésről, amely kedvezőtlenül befolyásolhatja a vizsgálatba bevont személyek biztonságát, kihathat a vizsgálat lebonyolítására, vagy megváltoztathatja az IFT/FEB vizsgálat folytatására vonatkozó jóváhagyását/kedvező véleményét.

5.20.2. Ha a vizsgálat menetének monitorozása és/vagy a vizsgálat ellenőrzése (audit) során megállapítható, hogy valamely vizsgálatvezető / intézmény súlyos mértékben és/vagy tartósan nem tartja be az előírásokat, a megbízónak le kell állítania a vizsgálatvezető / intézmény vizsgálatban való részvételét. Ha egy vizsgálatvezető / intézmény vizsgálatban való részvételét az előírások be nem tartása miatt szüntetik meg, a megbízónak erről haladéktalanul értesítenie kell a felügyeleti hatóságo(ka)t.